新文速递研究解读：本研究主要报道了一项名为GENESIS-IPF的IIa期临床试验（NCT05938920）的结果。这项双盲、安慰剂对照的临床实验旨在测试尊龙凯时研发的药物Rentosertib，研究共在中国22个中心招募了71例特发性肺纤维化（IPF）患者。受试者被随机分配到四个组，分别接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg的治疗，治疗持续12周。

结果显示，Rentosertib成功达成主要研究终点，展现出可控的安全性和耐受性。各个治疗组的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率相似，大多数不良事件（AEs）均为轻度或中度，而严重不良事件（SAEs）的发生率极低，并且所有不良事件在停药后均可恢复。值得注意的是，在次要疗效终点方面，Rentosertib同样展现了令人鼓舞的效果。在12周的观察中，采用用力肺活量（FVC）作为评估IPF患者肺功能的金标准，接受治疗的患者显示出剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高剂量组中，患者的FVC相比基线平均提升了984毫升，而安慰剂组则平均下降了203毫升。

此外，本研究还使用Olink蛋白组学技术来探索Rentosertib的作用机制以及与疗效相关的潜在生物标志物。通过对患者血清样本进行分析，旨在深入了解Rentosertib的作用机制，为生物标志物的开发提供指导，并验证抑制TNIK是否可能靶向生物衰老的假说。使用OlinkExplore3072试剂盒对所有治疗组的患者基础期、第2周、第4周和第12周的血清样本进行分析，共识别出2,841种蛋白质。经过线性回归模型评估发现，Rentosertib治疗的时长显著改变蛋白质的表达模式：第2、4、12周分别有20、82和192种蛋白质发生显著变化。

通过统计分析和广义线性模型，研究者识别出多个剂量组的患者血清中显著影响的蛋白（P值<0.05），其中30mg QD组、30mg BID组和60mg QD组分别有1、8和22种高置信度差异丰度蛋白（Padj值<0.05）。另外，使用配对T检验分析基线至第12周的差异蛋白发现，较高剂量导致显著改变的蛋白数量大幅增加：30mg QD组无，30mg BID组39个，60mg QD组高达115个。这些结果表明，Rentosertib的治疗时长和剂量与血清蛋白特征图谱的变化密切相关。

在30mg BID和60mg QD治疗组中，下调的蛋白包括已知的纤维化相关蛋白：MMP10、PTPRZ1、COL1A1、FAP、FN1、ROBO2、ASPN和LTBP2。通过分析差异丰度蛋白与用力肺活量（FVC）变化的关联，发现ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD不仅与FVC变化显著负相关（P<0.05），而且在治疗第12周时明显下调，提示它们可能是治疗反应的潜在生物标志物。通路富集分析显示，细胞外基质组织是两组治疗中最显著下调的富集通路，这表明过度细胞外基质的生成受到抑制。

进一步研究发现，过去报告与IPF患者肺功能和无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3、CCN3、COL24A1、KRT19和LTBP2）在第12周的丰度变化与FVC改变高度相关。炎症相关通路及其他免疫相关蛋白（如IL-10、CD5）以及细胞外基质相关蛋白（如COL6A3）的表达水平均与治疗时长和FVC变化显著相关，这进一步表明TNIK在多种衰老相关失调通路中具有广泛的作用。

研究总结：Rentosertib的IIa期临床研究结果显示，接受60mg每日一次Rentosertib治疗的患者用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大。探索性的生物标志物分析进一步验证了通过人工智能方法发现的新颖靶点TNIK的生物学机制，研究结果显示Rentosertib具有潜在的抗纤维化及抗炎作用。这些发现与临床前研究结果相符，为后续的临床验证提供了宝贵的指导，并助推尊龙凯时在生物医疗领域的进一步发展。